中国薬事制度改革（第2回）― 激動の 2015 年

１．始めに

中国の2015年は、「医薬品審査承認制度」の「改革元年」として位置づけられると思います。今年、下記のリストに示された重要な政府通知が発せられました。今回の中国医薬品ビジネス・レポートNo.2では、前回に引き続いて、「改革の方向性」、「承認申請の滞貨問題」及び「国際共同治験のガイドライン」に関するポイントを採り上げます。

本論文では、2015 年に国務院及び CFDA が公布した重要な通達等の全体を俯瞰して、下記のようなテーマにて、将来の新しい審査承認制度の方向性を分析し、我々業界人のビジネスにどのような影響を与えることになるのかについて検討していきたいと思います。

＜第一回＞
１．始めに
２．「医薬品・医療機器の審査承認制度の改革方針」（44 号-改革方針）
（１） 新薬の定義の変更
（２） 新薬の研究開発の強力な推進
（３） 国際共同治験のデータの受け入れ

＜第二回（今回）＞
（４）医薬品の販売承認制度の試行
（５）グローバル臨床開発とのシンクロナイズ（国際共同治験）
３．「承認申請の滞貨問題の解決の為の政策意見」
４．国際共同治験ガイドライン（試行）の通知
５．その他の重大政策

＜第三回以降＞
その時点での立法動向を踏まえて、テーマを設定予定。

本レポートにより、新薬（NCE）に関する規制動向を中心に、日本の医薬品業界の方々が中国の薬事法規の理解を深められることに資すれば幸いです。

２．医薬品・医療機器の審査承認制度の改革方針（44号-改革方針）

（４）医薬品の販売承認制度の試行

１）中国では昔の日本同様、医薬品の上市・販売に関する承認（承認された後、「批准番号」が公布・付与される）は、製造の承認と一体化しているため、対象企業は「医薬品生産許可証」を取得した製造企業に限るとの制限があります。これに対し、「44号-改革方針」では、今後、上述の「医薬品生産許可証」の有無とは関係なく、R&D企業、あるいは関与した研究員らが医薬品の承認を取得することが可能となる旨、示されています。

２）予想される影響

1. 現行制度の下での趨勢
   中国での新薬のR&Dは、ジェネリック企業がジェネリック・ビジネスをベースに研究の設備投資・人材確保を図り、新薬の研究開発を展開するモデル以外に、政府・投資会社からの資金を呼び込んで新設された研究開発企業（ベンチャー企業を含む）によって推進されているという側面があります。前者の場合は、現有の自社の製造設備がありますが、後者は、市販用医薬品を製造する設備を有していない場合が殆どであると言えます。
   従来、研究開発企業は、自ら製造承認を取得して販売するべくビジネス範囲を拡張しようとした場合、調達した資金を医薬品の製造工場の建設などに投入する必要があることから、資金の投入先が分散してしまい、研究開発に集中して資金を用いることが難しいのが現状です。従って、開発の早期段階において、関連する特許・技術を医薬品の製造・販売企業にライセンス・譲渡するというビジネス・スキームを取らざるを得ませんでした。その場合、ライセンス・譲渡後は、当該医薬品の更なる改良、適応症の拡大等に参画し注力することが難しくなってしまうといった事態にも繋がっています。昨今の社会・経済の発展に伴い、従来の「製造」承認の取得を前提とする医薬品の承認制度は、新薬の研究開発の発展の道を阻害し、業界内での資源配置の効率化を阻むことに繋がっています。更に、関連事業者間の責任・権利の不明確化を招き、または政府の公的資源の有効活用を阻む要因にもなっています。

2. 改正後の姿
   今回、販売承認制度（MAH）を実施することになれば、医薬品の「製品の承認」と「製造の承認」が分離されることになります。「44号-改革方針」によると、医薬品の研究開発企業、研究員が新薬上市の承認申請をすることが可能となります。他方、医薬品の製品としての承認と製造の承認が分離されることに伴い、新薬の承認申請者が製造を第三者に委託した場合、当局は、当該生産企業に赴き、製造現場の実地査察のみがされることになり、その際、医薬品としての製品の審査を重複して実施する必要もなくなります。このように、販売承認制度（MAH）の実施は、イノベーションを更に推進し、新薬の研究開発企業がイノベーションを持続的に推進する原動力ともなりえます。その他、工場の重複建設を抑え、資源の節約を導き、ひいては新薬の製造の効率化にも繋がります。

3. 分析
   制度改正後、多数の中国に進出している多国籍企業の中で、最も先駆けになり得るのはBoehringer-Ingelheim(BI)社です。中国国内で唯一、国際基準に基づき建設されたバイオ医薬の製造拠点を有し、当該製造拠点が正式に稼働を始めれば、中国国内初の「販売承認制度」（MAH）の下での受託製造（CMO）ビジネスの手本になると目されています。
   一方、「販売承認制度」（MAH）の適用対象範囲もこれから更に拡大していく可能性があります。申請者の範囲の拡張や、対象医薬品の品目の拡大（現段階ではイノベーション薬に限られているが、今後、品質一致性評価によって承認される医薬品も含まれる可能性もある）、更には、地域に関して、自由貿易試験区（「京津冀 一体化」を含む）での実施も含まれる可能性があります。

（５）グローバル臨床開発とのシンクロナイズ（国際共同治験）

１）「44号-改革方針」によると、中国国外で開発段階にある未承認の医薬品については、中国国内でIND承認を取得すれば、海外と同時に臨床試験を実施することが可能となります。つまり、例えば、中国国外でのPhⅠの臨床試験の承認と中国での同様の承認を並行して取得し、次いで、中国国外でのPhⅡと中国でのPhⅡを並行して進めるということです。更に、国際共同治験の実施により得られたデータは、当該医薬品の中国での輸入医薬品としての承認申請の際、その根拠として提出することが正式に出来るようになります。そのことにより、臨床試験の実施及び輸入承認の取得にかかわる時間は、いずれも大幅に短縮されると目されています。

２）予想される影響

1. 現行制度の下での趨勢
   国際共同治験を中国で実施する対象医薬品の条件として、現行の「医薬品登録管理弁法」（局令第28号）の第44条によれば、海外で承認済みの医薬品、又はPhⅡ、Ⅲの臨床試験を実施中のものとされています。このため、国際共同治験の対象となっている新薬については、中国国内の新薬上市は常に海外より遅くなるといった事態を招いています。
   その他、CFDAは、国際共同治験の臨床試験の実施を承認すると同時に、申請者に対し、「予め中国でPhⅠの臨床試験を実施すること」を要求することも制度上、可能ですが、実際には、かかる要求が出されたことはありませんでした。このような背景から、中国でIND申請を行う国際共同治験では、多くは、海外でPhⅡb、Ⅲ段階の臨床試験、特に、PhⅢ後期の段階にあるプロジェクトであって、中国での初回人体投与試験（FIH）の実施は回避されていました。

2. 改正後の姿
   海外での医薬品の臨床開発と中国国内での臨床開発の同時実施が可能となるので、これまでの実体を鑑みれば、正に、巨大な改革が行われることになるとも言えます。特に、早期段階の臨床試験を中国で実施できること、即ち、海外でのPh Iの実施に並行して、中国での臨床試験開始の承認が得られることから、中国の国内外での同時開発が可能となり、中国での臨床開発の遅延問題の解決に繋がるものと思われます。

3. 分析：ノバルティス社の例
   ノバルティス社の新薬―抗がん剤（肺がん）の「c-MET inhibitor」の中国での臨床試験（Ph I）は、既にCFDAの承認が得られています。そして、当該試験はアメリカ等と同時に実施される見込みです。このことによって、ノバルティス社は、中国で数ある多国籍企業の中で、同時開発によるPh Iの承認を取得した最初の企業となりました。また、当該医薬品は、今後、中国でグローバルに同時臨床開発される一番目の医薬品になると目されています。

３．CFDAが公布した「医薬品の承認申請の滞貨問題の解決の為の政策についての意見募集に関する公告（国家食品医薬品監督管理総局）」(「滞貨問題の政策意見」 / 2015年第140号)

滞貨問題の解決案を巡る上述の公告には、総計10に及ぶ政策措置が示されています。主要なポイントは、下記の通りです。

（１）承認申請における捏造行為の厳罰化

１）具体的な内容
医薬品の承認審査のプロセスで、医薬品の研究開発の資料が不十分であったり、不真実であると認められるような場合には、承認の対象とはなりません。そして、臨床データの捏造・改竄が発覚した場合、法律によって責任者を追及するほか、それら関与者をブラックリストに入れ、関係情報を社会に公開します。臨床研究資料を捏造した申請者による新規の医薬品登録申請は、以後3年間は受理しないこととし、また、捏造の直接責任者が参加もしくは統括した臨床試験に関する資料は、以後10年間、受理しないとされています。

２）予想される影響

1. 現行制度の下での趨勢
   ジェネリック業界を含む中国の医薬品業界では、医薬品の承認申請の一連の準備プロセスにおいて、各種捏造行為がなされていることは、‘公然の秘密’として知られています。資料の収集・検討に始まり、生産技術のデータ、さらに臨床試験の報告書までもが捏造の対象となっており、グレーに塗れた「捏造産業チェーン」を形成しているとも言えるでしょう。捏造行為はある意味で「悪性腫瘍」のようなもので、中国の医薬品産業自身の健全な発展の道を阻害することになると思われています。その問題の所在としては、勿論、これまでの医薬品産業の後進性、承認申請を管理・監督する当局の監督不足、申請企業の内部の問題等、様々ですが、そもそも当該捏造行為の根っこにあるのは、中国の医薬品の研究・開発チーム全体の実力不足だと認識されています。

2. 改正後の姿
   研究データの捏造に対して、CFDAは関係責任者の範囲を更に拡大する方向で検討がすすんでおり、今後、より広い範囲で、関わった臨床施設、研究に参加した関連の人々も対象範囲に含まれる可能性があります。

3. 分析
   ジェネリック薬の承認申請を含め中国の医薬品の試験データの捏造問題は、ルール違反、または不完全・不徹底の問題に始まり、信頼性、真実性を損ない、確実に深刻な問題となっています。また、承認申請手続きの秩序の正常化に悪影響を与えているといっても過言ではありません。今回の厳罰化によって、今、中国が抱えている各種捏造問題もこれから改善の方向に向かっていくと期待されます。

（２）医薬品の特許問題

１）具体的な内容
特許医薬品のジェネリック申請に関し、「滞貨問題の政策意見」の第四条によれば、「中国特許法」の下で保護され、特許権者が有する特許権の存続期間内にある医薬品に対し、CFDAは、当該医薬品の特許期間満了の6年前よりジェネリック薬の臨床試験（同等性等に関する）の申請を受理し、特許満了の2年前以内より生産の登録申請を受理するとしています。当該規定に適合しない場合には、申請を受理せず、また、受理済みの場合、却下され、当該申請企業は、上記の時期の到来を待って再度、申請する必要があります。

２）予想される影響

1. 現行制度の下での趨勢
   「医薬品登録管理弁法」の第19条には、他人が中国において特許権を取得しており、既に市販されている医薬品の場合、対応するジェネリック薬の登録申請をすることができる期間は、当該医薬品の特許権の存続期間満了前2年以内とする旨、定められています。

2. 改正後の姿
   特許医薬品に対するジェネリック申請が可能な期間の制限が、特許期間満了の6年前から臨床試験（同等性の試験）の申請が受理され、特許期間満了の2年前から生産の登録申請が受理される旨、変更されます。
   このような変更により、例えば、特許医薬品の上市後、ジェネリック企業が早い段階から開発を準備し、特許存続期間の満了の6年以上前に臨床試験（同等性等）の為の申請をするといったことが出来なくなります。このような改正により、多くの企業に影響が出てくることが予想され、従来、特に必要最小限、若しくはそれ以下の開発行為によってジェネリック申請の上、当該申請を第三者に転売するといったビジネスを行う企業も存在していましたが、そのようなビジネスには大きな支障が出てくると思われます。

3. 分析
   中国に於ける医薬品の特許権の意味は、登録申請に関わる問題よりも、寧ろ、医薬品の競争入札時に、特許医薬品は、競争上、優位な地位に立つことが出来ること、更には、各種の研究開発の補助金の獲得、税制優遇措置を享受できるハイテク資格の審査等において、重要な意味を持ってきます。
   今後は、自社開発によって特許を取得した企業は、上記の様なジェネリック申請のような制限を全く受けずに、承認申請をすることが出来ますが、ジェネリック申請の場合には、そのような制限が付いてくることになります。一方で、改革の趣旨には反することになりますが、今後の業界の淘汰の過程で、生き残りを掛けて、小規模のジェネリック企業が、上記の特許医薬品に関するジェネリク申請の期間の経過後、多数の登録申請が重複して出されるような事態も想定されます。

４．国際共同治験ガイドライン（試行）の通知

（１）中国での新薬申請資料への国際共同治験データの利用
国際共同治験による臨床試験データは、下記の三つの要件を満たす場合には、中国での新薬の承認申請に用いることが出来るとしています。

1. 先ず、グローバルの臨床データを全体的に評価した上で、アジアと中国での患者の臨床テーダを中心に、その傾向分析を行う必要があること。また、中国患者の臨床試験データを分析する際には、組み入れた被験者が全体として中国の患者の傾向を代表しているか否かを検討すること。
2. 関連する中国の被験者のサンプル数が全体の被験者に占める割合が、中国の患者に対する医薬品の安全性、有効性を評価し、推論するに足るものであるか否かについて、十分に検討すること。
3. 各国の各施設で臨床試験を実施する際、適切な研究者を起用し、臨床試験に関わる国際的な基準・規則及び倫理基準を遵守すること。参加する国内外の全ての臨床試験の実施施設は、中国の医薬品管理監督機関の現場査察を受け入れる必要があること。

（２）予想される影響

1. 現行制度の下での趨勢
   2014年12月までの輸入医薬品（中国国外で製造され、中国に輸入される医薬品の登録）に関する国際共同治験は、一貫して「二申二承（INDとNDAの二度の申請、承認）」手続きに従い、中国の医薬品審査センター（CDE）は処理してきました。然しながら、国際共同治験によるデータを直接、中国での新薬の承認申請の根拠として使用できるか否かにつては、中国の如何なる規則にも、明確な規定がありませんでした。確かに、このような手続きに従えば、国際共同治験に参加した医薬品に対して、国際共同治験を中国で実施すれば、別途、中国で追加の臨床試験を実施する必要がないため、医薬品の臨床試験段階から上市までのスピード・アップを図ることが出来るとされていました。現在、中国では、主として多国籍企業が新薬開発のため、国際共同治験の制度を利用しています。また、2003年以来、多国籍企業が中国で申請した国際共同治験の数は、過去、十数件であったのが2013年には272件にまでに伸びていました。

2. 改正後の姿
   改正後は、輸入医薬品の登録は、従来の「二申二承（INDとNDAの二度の申請、承認）」から手続きが一つ増えて、「三申三承」となります。即ち、国際共同治験を中国で実施するに当たって、先ず、① 当該臨床試験の実施に関する「申請」を行い、その「承認」を受けた上で、臨床試験を実施し、その終了後、② 輸入医薬品の中国国内での臨床試験の実施に関する「申請」を行い、国際共同治験のデータをもって、当該輸入医薬品の臨床試験の重複実施の回避に該当する「承認」を受けた上で、③ 輸入登録の「申請」をした上で、最終的に輸入登録の「承認」が得られる、という制度です。手続き的には一段階、増加することになりますが、国際共同治験で得られた臨床試験データが上記の要件及び輸入医薬品の登録の要件を満たしていれば、国際共同治験のデータは、直ちに、中国での医薬品の登録申請の根拠として用いられることが明確化されました。

５．他の重大政策

CFDAが60日の迅速審査―抗がん分野のイノベーション薬を対象とする臨床試験の申請
（１）CFDAは、抗がん剤の臨床試験の申請（IND）については、60日以内の迅速審査を行う政策を実施する予定です。かかる政策が実現すれば、アジア地域では、シンガポール、韓国に次いで、中国は、臨床試験の早期開始の為の迅速審査を実施する第三番目の国となります。

（２）予想される影響

1. 内資企業
   今回の迅速審査制度の導入は、中国の内資企業にとって、言うまでもなくプラスの影響をもたらすことになります。

2. 多国籍企業
   多国籍企業にとっても、良いニュースであるに間違いありません。従来と比べて、医薬品の初期段階の臨床試験を中国国内で実施する多国籍企業が増えると予測されます。シンガポールと韓国が三年前にIND申請期限を30日営業日に短縮する制度を導入したのも、自国をアジアでの初期臨床研究開発センターに変貌させる狙いがありました。中国は、今回、シンガポール、韓国と同じような政策を打ち出すことによって、より多くの多国籍企業に対し、中国での臨床試験の早期立ち上げを促すことになると思われます。

3. 分析
   中国の抗がん剤を中心とした研究開発企業―BeiGene（百済神州）社を例に取り上げてみたいと思います。BeiGene社は、自社研究開発の第2世代の抗癌剤BGB-283(BRAF抑制剤)の臨床試験に関し、中国国内とオーストラリアで同時にINDを申請しました。オーストラリアは5日間（営業日）で承認を与えたのに対し、中国は、悪名高き、審査待ちの状態が続き、申請1年後の今年の2月に漸く、中国の医薬品審査センター（CDE）で審査段階に入りました。最速のケースでさえ、このような状況ですので、今回の改革は、新薬の審査促進について、中国国内企業のニーズをも満たす施策とも言えます。

   ６．まとめ

   一枚の落ち葉が秋の本格到来の兆しになりうるように、本論文に述べた関連文書、通知などで示された改革の方向性が、これから公布されるであろう「新医薬品の管理弁法実施条例」、「医薬品登録管理弁法（改定版）」の内容に具体的に反映されていくことになると思われます。また、新薬の承認申請・審査のプロセスの最適化、販売承認制度への取り組み、国際共同治験の支援策などは、現時点ではグランドピクチャーを描いた段階ですが、今後、中国の医薬品産業に大きな影響をもたらすことには必定です。
   このように、2015年は、中国の医薬品企業の将来の発展にとって鍵となる重大な年でした。この流れは、日本の医薬品企業が中国に進出するチャーンスであり、又、チャレンジでもあります。中国の医薬品分野に関連する法律・規則の改正動向のポイントに注目することによって、日本の医薬品企業の方々が中国の医薬品市場の大きなうねりの中で自己の発展の方向性を嗅ぎ取り、邁進されることを期待します。

   以上

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   簡 佑任 （简 佑任）

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