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Kelun(科倫)のライセンスディール

科倫博泰(Kelun-Biotech)は、自社研究開発のSKB264(TROP2-ADC/TNBC乳がん)の全世界の開発・製造・販売権をメルク(Merck)に付与しました(2022.7.26発表)。ライセンスの経済条件は、upfront:$35M(47億円)、milestones総額:$901M(1210億円)です。

SKB264はKeLun-Biotech自社開発のTROP2-ADCで、中国でTNBC(乳癌)患者のPhase III、および非小細胞は胃癌のPhase IIを実施中です。Kulun-Biotechは、四川省の成都の医薬品ガリバー企業である科倫集団(Kulun)が成都の医学城(Chengdu Medical City)に2016年に新薬の研究開発等を目的に設立した子会社です。 

なおKulun-Biotechは2021年にも自社研究開発のEP0031(RETキナーゼ阻害剤)を、英国の癌ベンチャーであるEllipsesに対し欧米でのライセンスを供与しています。その対象製品は、米国でPhI/IIが開始しています。

今回のメルクへのライセンス供与は、それに続く第二弾です。

KeLunの本拠地である成都

Kulunの本拠地のある成都は四川省の省都であり、上海から西に2千キロ、中国の西部地区開発の拠点です。揚子江沿いにあるバイオ医薬のサイエンスパークは、上海を筆頭に、揚子江を上流に上って、蘇州、南京が先行していますが、さらに上流の成都では医薬城を建設し躍進しています。

この医薬城には、公的研究機関を中心にしてWuxi等のCROが進出しており、Kelunのみならず多数のバイテク企業が集積しています。このように成都の医薬城でもバイオ医薬R&Dエコシステムが整備されており、そこの企業群も中国国内でのグローバルに向けた競争に参加しています。

成都は四川料理の麻婆豆腐と美人を生む街としても知られています。パンダの基地、三国志の聖地(諸葛孔明)でもあります。

科倫(Kelun);科伦简介_四川科伦药业股份有限公司 (kelun.com)

BeiGeneのPD-1抗体の承認申請とFDAの反応

BeiGene(百済神州)は2019年11月、米国FDAからBTK阻害剤(Brukinsa)を適応症:MCL(セカンドライン)として承認を取得。現在では、米・中・欧州・加・豪州を含む20か国で上市しています。そしてそれに続くグローバル品であるPD-1抗体(Tislelizumab)については、2021年1月に中国での承認が下りたのを機に、ノバルティス(Novartis)に対して米国での共同販売権を留保しつつ、中国を除くグローバルな販売権を供与(契約金アップフロント額:6億5千万ドル)。BeiGeneは、35か国で9000人の患者を組込む(うち中国:6千人、海外:3千人)臨床試験を実施してきました。

Tislelizumabの米国での最初の申請の適応症は、食道扁平上皮癌(セカンドライン)でした。中国を含むアジア、欧州、北米の10か国でなされたPhase III(512例の患者を組込み)を踏まえて、2021年9月に米国申請しました。その承認審査期限は2022年7月12日でしたが、FDAは中国でのBeiGeneの現場査察(中国)がコロナ禍の制限によって実施できなかったことを理由に、承認が見送られています。

他方、米国のライセンシーであるノバルティスによれは、肺癌(monotherapy)の米国での承認申請は見送るとしています。肺癌の臨床試験の実施場所が、中南米、中国、東欧であって、米国の人種多様性と標準治療法を十分に反映したものでない可能性があると示唆しています。

なお、中国ではすでに9つの適応症の承認を取得しており、うち5つの適応症が保険目録に収載されています。中国では一番広い適応症の承認が付与されたPD-1製品と位置づけされています。そして、欧州では複数の承認申請が受理され審査に入っています。

中国発の新薬の米国承認実績

これまで中国企業の自主開発による新薬で米国承認を得られたのは、2つの製品です。

第1号は、2019年に承認された前述のBeiGeneのBTK阻害剤(Brukinsa)です。この新薬は、まず豪州でPhase Iが実施され、その後の臨床試験は主として中国で実施されました。そして、豪州のPhase Iデータを踏まえて、中国で実施されたPivotal studyのデータのみをもって米国で承認申請されました。 但し、申請に先立って、開発の早い段階からFDAとコンタクトして、米国の規制に合致した形で中国の臨床試験が実施されていました。かかる経過を踏まえて、米国で上市承認が付与されています。

第2号は、細胞治療分野で、2022年3月にLegend社によるCAR-T(CARVYKTI)の承認です。2017年にJ&Jと提携の上、中国での臨床試験も含めた国際共同治験を進めた結果です。

中国のPhase IIIデータと米国承認

他方、今年3月、Innovent(信達生物)の自社開発にかかるPD-1について米国での承認申請が却下されました。これは、中国のpivotal studyのみに基づいて米国で申請していたのに対し、FDAより米国の標準療法を勘案の上、米国人を組み込んだ臨床試験を実施してデータを補充するようにとの指摘がされました。

中国は臨床試験大国に変貌しつつあり14億人の人口をバックに膨大な患者数をかかえていることから、患者の組込みが早く早期に臨床試験を完了させることができます。しかも、米国に比して廉価です。外資の国際共同治験の中国での実施経験を踏まえて臨床試験のデータの質も格段に進歩しています。しかしながら中国でのみPivotal studyを実施して、そのデータをもって米国でFDA承認を取得するには、対象薬剤のプロファイル(優位性、付加価値)が一番重要ですが、それに加えて米国での人種の多様性の問題をクリアの上、事前に十分FDAと臨床試験の全体像を協議・コンセンサスを得ておく必要があると、これまでの事例から示唆されています。

中国社会は、政府の号令下に各分野でイノベーション推進にうなされていると言ってもいいような状況にあります。新薬の研究開発分野もご多分に漏れず、ここ数年の間に大きな進展を見ています。

2021年、中国の内資企業の新薬(新規有効成分NCEを含む薬剤/一類)のNDA申請(上市の為の承認申請)件数は、16件でした。日本の内資企業の日本へのNDA申請件数、比較データがないのですが、中国企業の数字もそこそこの所に来ているといった印象です。

申請企業 / 癌適応症等

NDA申請がされた薬剤の適応症は、約半分が癌領域です。NDA申請をした企業別の癌適応症は、下記の通りです。

会社癌のdrug target(癌の適応症)
恒瑞医薬(Hengrui)CDK4/6(乳癌)
同上AR(前立腺癌)
倍而達薬業(Beta)EGFR-T790M(非小細胞肺癌)
璎黎药业(Yingli)PI3Kδ(リンパ腫)
銀珠医薬(Yinzhu)(非小細胞肺癌)
斉魯製薬(Qilu)ALK/ROS1(非小細胞肺癌)
奥賽康薬業(Aosaikang)EGFR-T790M(非小細胞肺癌)
2021年にNDA申請されたがん治療薬一覧

なお、癌領域以外では、申請対象の疾患領域は、消化器系(GI)、糖尿病、免疫、肝炎、貧血等です。

特徴

上記の表から見て取れる通り、大部分がme-betterの新薬であって、イノベーション・レベルは未だ低い水準にあると言えます。しかしながら、同じme-betterであっても日本企業に比べると開発のスピードが速いことから先行品との距離感は短くなっています。適応症では、非小細胞肺癌が多くなっていますが、癌の新薬開発のセオリーに従って、希少癌からの臨床開発を先行させています。

中国新薬R&Dの今後

新薬申請を行う中国企業の数は年を追って増えてきています。前述の通り、新薬といってもme-betterに分類され、いわゆるdomestic drug(自国内でしか承認・販売されていない薬剤)が多くを占めているのが現状です。研究段階では、中国企業もようやく高いレベルのイノベーションを追求するようになってきていることから、中国がグローバル品の新薬の産出基地になるのは、時間の問題と理解されています。